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吉祥德出手210亿美元押注癌症ADC疗法,靶向化疗年代到来?

吉祥德科学成为本年制药职业的大明星。他们先是凭仗新冠肺炎“疑似特效药”瑞德西韦收成了全世界的重视,接着在本年9月中旬,吉祥德宣告了本年度制药职业最大的一笔收买:210亿美元收买Immunomedics…

吉祥德科学成为本年制药职业的大明星。

他们先是凭仗新冠肺炎 “疑似特效药” 瑞德西韦收成了全世界的重视,接着在本年 9 月中旬,吉祥德宣告了本年度制药职业最大的一笔收买:210 亿美元收买 Immunomedics。这是一家专心于抗体偶联药物研制的美国企业。

这笔巨资收买的布景值得玩味。

豪掷 210 亿美元的背面

吉祥德从前专心于艾滋病和丙肝医治,但随着专利到期、仿制药比赛,这两大事务无法支撑公司持续增长。从 2017 年开端,公司转型,大举进入癌症医治范畴,一系列的并购出资显现了吉祥德押注癌症医治事务的决计。

图|吉祥德近五年净利润呈下降趋势

三年,五次出手。这次收买吉祥德豪掷 210 亿美元,根本花光了公司持有的悉数现金。材料显现,截止 2019 年末,吉祥德公司账户现金达 243.5 亿美元。为了顺利完结买卖,公司动用了现金账户中的 150 亿,外加债券融资 60 亿。

表|吉祥德进军癌症医治范畴

很显着,在吉祥德看来,这次“抓了一条大鱼”。吉祥德凭什么看中 Immunomedics?后者手里抓了一手什么样的主力,值得吉祥德做出近乎背注一掷的如此行为?

Immunomedics 成立于 1982 年,致力于抗体药物和 ADC 的研制。可是在 2020 年之前,它没有一款新药上市。直到 2020 年 4 月,公司的沙伊图珠单抗获美国食品药品监督管理局加快同意,成为全球首个医治三阴性乳腺癌的抗体偶联药物。不止于此,Trodelvy 也成为首个针对 Trop-2 靶点的靶向药物。

Immunomedics 是 38 年磨一剑,吉祥德更是 210 亿美元掷一注。

对此,药明生物履行董事、履行副总裁兼首席技能官周伟昌博士告知 DeepTech:“已有临床数据显现,Trop-2 是一个很重要的靶点,除了在三阴性乳腺癌,该靶点在多种实体瘤中均有表达。”

这意味着吉祥德看似买了一款药,其实未来或许医治多种癌症。揭露材料显现,Trop-2 在各种人类上皮性肿瘤中表达更高,包含乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌和卵巢癌等,或许这才是吉祥德乐意出高价的真实原因。

Trodelvy 作为 Immunomedics 的拳头产品,三期临床作用显着,以无发展生存期目标来看,承受该药物医治的患者 PFS 中位数为 5.6 个月;与之比照,承受化疗的患者为 1.7 个月。

PFS 指的是“患者在医治某种疾病或医治后的时刻内,患者与疾病共存,可是疾病不会恶化的持续时刻”,该目标用以判别药物医治肿瘤方面的作用。PFS 从 1.7 个月增加到 5.6 个月,距离现已满意显着。

当时,全球现已有 9 款 ADC 药物上市,其间 6 款是近两年上市的。依据美国市场调研公司 Grand View Research 猜测,到 2025 年,全球 ADC 市场规模将抵达 99.3 亿美元,未来 5 年将坚持 25.9% 的年复合增速。

浙江新码生物医药公司董事长梁学军对 DeepTech 表明,ADC 的一大优势便是能够批量、工业化出产,然后降低了医治费用,“未来运用 ADC 医治癌症,每年费用能够操控在 20 万人民币左右。”这和当时炽热的另一种癌症医治办法 CAR-T 疗法比较有显着优势:CAR-T 疗法由于需求定制,价格昂贵,查询揭露材料得知,全球第一款上市的 CAR-T 药物、来自诺华公司的 Kymriah,一次性医治费用需 47.5 万美元。

ADC 由三部分组成,单克隆抗体、毒素分子和用于衔接它们的衔接子。

当 ADC 注入人体后,其杀死癌细胞的进程可分为 3 步。

第一步,运用单克隆抗体靶向性,找到癌细胞,ADC 与靶癌细胞结合。

第二步,癌细胞通过内吞作用,把 ADC“吃到肚子里”。

第三部,ADC 分子被癌细胞溶酶体溶解,毒素分子开释,癌细胞被杀死。

图|ADC 药物分子示意图

ADC 药物有点像是凑集起来的变形金刚。毒素分子来源于癌症化学疗法,而单克隆抗体要追溯到上个世纪 70 时代。ADC 的诞生是医学多种子范畴共同进步的效果。

用 100 年寻觅“奇特子弹”

哈佛大学丹纳 - 法伯癌症研讨所是全球闻名的癌症研讨中心之一,该组织的姓名是为了留念现代化疗之父——西德尼 · 法伯。

1947 年末,受叶酸促进癌细胞增殖的启示,法伯反其道行之,通过给白血病患者打针叶酸拮抗剂,16 名患者中有 10 名病症得到了暂时缓解。尔后,通过一系列试验,法伯创始了癌症的现代化学疗法。

所谓癌症化疗,便是用能杀死癌细胞的化学毒从来医治癌症。在化疗诞生之初,医学还没有提醒癌症的深层次成因,肿瘤医师和化学家只能通过很多试验,去寻觅那些能够杀死癌细胞的化学物质。从 1954 到 1964 年,美国癌症化学疗法国民服务中心测试了 8.27 万种化学合成试剂、11.5 万种发酵产品和 1.72 万种植物衍生物,每年对 100 万只小鼠展开各种化学试验,便是为了找到一种抱负的杀死癌细胞的药物。

但每一种化疗药物,都逃脱不了 “杀敌一千,自损八百” 的魔咒。细胞毒素在杀死癌细胞的一起,也会杀死健康细胞和人体免疫系统,化疗到最后往往成为了 “人和癌症谁先逝世” 的比赛。

上世纪 80 时代,正是癌症化学疗法大发展时期。化疗师们测验各种化学毒素的排列组合,越来越多的药物进入临床试验,越来越强的副作用随之而来。时任国家癌症咨询委员会成员的罗丝 · 库什纳写道:“当医师说副作用是可忍受或可承受的时分,他们其实是在议论可危及生命的东西。就算你呕吐到眼睛血管爆裂…… 他们也以为何足挂齿。”

肿瘤医师面临患者更是两难挑选:一边是没有掌握的新药物组合,一边是无可躲避的逝世。寻觅只会杀死癌细胞,而不会损害健康细胞的化学药物,似乎是一个梦想。

但科学家的这种尽力从未中止过。

早在 1900 年,德国诺贝尔奖取得者保罗 ? 埃利希 (Paul Ehrlich) 提出了 “奇特子弹” 的概念:让有毒的分子注入人体,进犯癌症细胞而不损害周围的健康细胞。“奇特子弹”的提出要早于现代化学疗法的诞生。

化疗药物是一种子弹,为这颗子弹嵌入“奇特”,则要追溯到 1975 年。

这一年,乔治 · 科勒等人规划了杂交瘤技能,发生了一种特别的抗体。这种抗体由单一 B 细胞克隆发生,高度均一,且只针对某一种特定的抗原起作用,称为单克隆抗体。

单克隆抗体由于具有靶向性,很快被应用于癌症医治。单克隆抗体医治某些特定癌症的机理是,通过与癌细胞特异性结合,减缓、阻断其增殖,或许介导免疫细胞杀死癌细胞。

另一种技能道路则是,对单克隆抗体进行润饰,让它带着细胞毒素,精准找到癌细胞,开释毒素杀死后者。这便是抗体偶联药物,也是保罗 ? 埃利希想象的“奇特子弹”。

2000 年,由辉瑞 / 惠氏研制的 ADC 药物 Mylotarg 取得美国 FDA 同意上市,尽管迟到了 100 年,后又因安全问题退市,可是首个 ADC 药物的诞生给癌症医治带来了新曙光。

简略地了解,癌症 ADC 疗法,便是靶向化疗。

立异性靶点:新期望、高危险、高收益

周伟昌说,和传统单克隆抗体药物比较,ADC 的研制和出产要杂乱许多倍。ADC 药物由单克隆抗体、毒素分子和衔接子组成,将这三部分组合起来并不简略。单克隆抗体归于生物药,毒素归于小分子药物。想要做 ADC,企业有必要能一起出产抗体、毒素和衔接子,也要有满意的资金实力。早在 1997 年,全球第一个单克隆抗体利妥昔单抗就上市了。而第一个 ADC 药物在 2000 年才上市,并且由于安全性问题在 2010 年退市,2017 年再次上市。

ADC 研制难点在于,要将靶向和化疗用衔接子安稳衔接起来。周伟昌介绍,一个好的衔接子,要满意两个条件。

第一个条件是:它既要安稳,又要不安稳,找到两者之间的平衡点需求展开很多研讨。安稳是说衔接子在血液中无法被分化,不然衔接子提早开裂,毒素在抵达目的地之前被开释,就会杀死健康细胞;而当 ADC 进入癌细胞之后,衔接子要能正常分化,然后开释毒素杀死癌细胞。

第二个条件,是尽量确保每个单克隆抗体衔接的毒素分子相同多。这一点恰恰是十分难做到的事,涉及到分子层面的操控。一般来说,毒素分子是通过双硫键衔接到抗体身上,假如每个抗体衔接的毒素分子数量不一致,则很或许同一批药物,患者有时分发生较大的副作用,有时分没有作用。

在这一点上,新码生物选用了不同于双硫键的偶联技能。梁学军介绍,他们运用非天然氨基酸衔接抗体,再将毒素分子衔接到非天然氨基酸上,这样做的优点是毒素分子衔接安稳,数量能够准确操控。

去年末,新码生物发布了其 ADC 在研产品 ARX788 的一期临床数据。数据显现,ARX788 在晚期 HER2 阳性乳腺癌患者中,表现出很高的呼应率,并且一起几乎没有发生相似其他 ADC 类产品的血液毒性。梁学军以为,这得益于新式偶联方法的安稳性。

当时,国内发展较快的 ADC 药物是百奥泰的 BAT8001,已进入临床三期。材料显现,BAT8001 运用了自主研制的衔接子,毒素分子则选用美登素。作为国内首个进入临床三期的 ADC 药物,BAT8001 估计 2021 年完结临床作业并申报我国 NDA。

依据数据核算,截止到 2020 年 9 月,假如核算国外药企的 ADC 产品在我国进行临床试验的状况,全球进入临床阶段的 ADC 药物,美国有 66 个,我国有 14 个。其间,现已上市的 ADC 药物,美国有 9 个,我国仅有 2 个。

图|国内涵研 ADC 药物一览

从上图中能够看到,当时国内 ADC 产品均以 HER2 为靶点研制。HER2 是抗体药物研制中最经典的靶点之一。作为老靶点,针对它的单克隆抗体研制技能现已老练,技能也通过屡次迭代,开发难度较低。国内企业挑选以 HER2 为靶点发开 ADC 药物,首要考量是危险 - 收益权衡。

而这次被吉祥德看中的 Trodelvy,是第一款针对 Trop-2 为靶点的靶向药物——它被称为立异性靶点。

为什么 Immunomedics 能够卖到 210 亿美元?这与靶点的价值直接相关。

国外专门研讨药物研制的组织 Tufts Center 从前给出了一组数据,展现了开发一款新药的本钱到底有多高。数据显现,药物开发周期从临床前靶点挑选到终究上市,均匀至少 13.5 年,其间临床前要 5.5 年,临床开发要 8 年。反映到本钱本钱上,开发一个新药,均匀耗资 13.95 亿美元,假如将本钱时刻本钱和机会本钱折算进去,这个数字为 25.58 亿美元。

但国内药企开发新药本钱却要低得多,均匀仅在 3 亿人民币左右。举例说明,恒瑞的吡咯替尼研制本钱是 5.2 亿元,PD-1是 1.55 亿元,阿利沙坦酯也不到 3 亿元。

为何国内外新药研制本钱距离如此之大?原因就在于两个字:危险。国内企业大都做的是 me-too 类药物,失利危险较低。从 ADC 药物均以 HER2 靶点开发能够看出这一点。

跟进式开发并不等于只要优点,同质化比赛会带来新的问题:后开发者的收益难以确保。

这从旁边面说明晰为何一个 Trop-2 靶点就能撑起 Immunomedics 公司的 210 亿美元估值。作为第一个上市的 Trop-2 靶点靶向药物,第一个吃螃蟹的人,公司承当的危险必定要折算到研制本钱里;一旦成功,其收益也远非跟进式研制效果可比。

高危险,高收益,这是再简略不过的知识;更重要的是,Trodelvy 三期临床给出的开始数据达观,现已足以信服吉祥德。

仅仅是最近两年,FDA 现已同意上市了 5 个 ADC 药物。有观察者以为,这预示着生物制药公司从曩昔十年的临床试验经历中探索出了处理 ADC 杂乱规划难题的战略;吉祥德的重磅买卖更是把 ADC 的研制热度面向了高潮,这一重磅买卖必然鼓励国内外更多生物公司进军 ADC 战场,靶向化疗大门现已敞开。

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